I modyfikacje potranslacyjne są przez zakłócane wiele mutacji dla Fals co poprawiających pobrane i fałdowanie Białek SOD1.18 Błędnie sfałdowany SOD1 podatny jest z agregacji oligomerów rozpuszczalnych Tworzenie Miedzy międzyczeczkowych wiązań disiarczkowych Miedzy wolami wolnymi wolami wolami resztami cysteiny i różne beta16 niejednostek1).

I modyfikacje potranslacyjne są przez zakłócane wiele mutacji dla Fals co poprawiających pobrane i fałdowanie Białek SOD1.18 Błędnie sfałdowany SOD1 podatny jest z agregacji oligomerów rozpuszczalnych Tworzenie Miedzy międzyczeczkowych wiązań disiarczkowych Miedzy wolami wolnymi wolami wolami resztami cysteiny i różne beta16 niejednostek1).

Ponadto ustawienie się, syne synukleina alfa i gamma od ze under i pobudzają nawzajem adiccję. 14 Synukleina gamma może zapoczątkować dodać alfa-synukleiny poprzez u write tyjychie synukleiny na metationwlenilenizynie 39, dychowlenizynie zjözardi 39, dychowleniychyl 39, utychzzynieardinójie zychzardie

Uważa się, syne synukleina gamma jest wydzielana z neuronów przez egzosomy i przenoszona do komórek glejowych, co sprzyja adiccji białek wewnątrzkomórkowych. piętnaście

Preformowane fibryle gamma-synukleina (PFF)

Fibryle preformowane przez synukleinę gamma (PFF) StressMarq zapoczątkowują add monomerów gamma synukleiny, powodując utratę białek obserwowaną w chorobach neurodegeneracyjnych.

TEM aktywnej ludzkiej rekombinowanej preformowanych włókienek synukleiny gamma (typ 1) (SPR-459). Ódródło: StressMarq Biosciences

Odniesienia i czy obrońca

Bruening, W. i in. Synukleiny ulegają ekspresji w Male raków piersi i jajnika oraz w przednowotworowych zmianach jajnika. Cancer, 88: 2154-2163 (2000). Guo, J. i in. Synukleina gamma kowalskiego neuronalnego przewiduje słabe wyniki w raku piersi. J. Cancer 121: 1296-1305 (2007). Hu, H. i in. Model komórkowej guza-mikrośrodowisko w trakcie spotkania z walidacją kliniczną ujawniają CCL2 i SNCG jako dwa źródła prognostyczne przerzutów raka jelita grubego do badań. Cancer Res.15: 5485-5493 (2009). Liu, H. i in. Utrata kontroli epigenetycznej genu synukleiny-gamma jako molekularnego przerzutów w wielu rodzajach raka u ludzi. Cancer Res.65, 7635-7643 (2005). Surguchov, A. γ-Synukleina jako biomarker raka: dot widzenia i nowe spotkanie. Oncomedicine. 1.1-3 (2016). Oeckl, P. i in. Kwantyfikacja alfa, beta i gamma-synukleiny w płynie mózgowo-rdzeniowym wiele poprzez zmiany w chorobie Alzheimer i Creutzfeldta-Jakoba, ale także zmiany w synukleinopatiach. Mol Cell Proteomics. 2016 Oct; 15 (10): 3126-3138. Doherty J, McIntosh G, Milton I. Białka alfa i gamma-synukleiny są obecne w płynie mózgowo-rdzeniowym i są zwiększone u osób w dowolnym wieku ze stanowisk neurodegeneracyjnych i naczyniowych. Dement Geriatric Cogn Disord. 2008; 26 (1): 32-42 Kokhan i in. Zróżnicowany udział gamma-synukleiny w zdolnościach poznawczych na sztuczki knockout. BMC Neuroscience 2013, 14:53 Ninkina N, Peters O, Millership S, Salem H, van der Putten H, Buchman VL. Gamma-synukleinopatia: neurodegeneracja związana z nadekspresją kowalską mysiego. Hum Mol Genet 2009, 18 (10): 1779–1794. Gołębiewska, U. i in. Definiowanie stanu oligomeryzacji γ-synukleiny w roztworze i komórkach. Biochem. 2014 53 (2): 293–299. Powstał w. Nowe immunopatologiczne uszkodzenia α- i γ-synukleiny w ludzkim mózgu. Acta Neuropathologica Communications 2014, 2: 132 Peters OM, Millership S, Shelkovnikova TA i wsp. Selektywny wzór uszkodzenia układu ruchowego u myszy transgenicznych gamma-synukleiny nośnej pathologię w stwardnieniu zanikowym bocznym. Neurobiol Dis 2012; 48: 124-131. Galvin, J.E. Pathology aksonów chorobie Parkinsona i hipokampie otępienia z ciałami Lewy’ego zawiera a-, b- i g-synukleinę. Proc Natl Acad Sci USA. 9 gotowy 1999; 96 (23): 13450-13455. Surguchov A: Synukleiny: czy to miecze obosieczne? J Neurosci Res 2013, 91 (2): 16 Surgucheva I, Sharov VS, Surguchov A: γ-Synukleina: wysiew aggrecji α-synukleiny i transmisja między komórkami. Biochemistry 2012, 51 (23): 4743-4754.

Podziękowanie

Wyprodukowano z materiałów oryginalnie autorstwa Patricii Thomson ze StressMarq Biosciences Inc.

The Stress Marq Biosciences

Założona w 2007 roku, jest dostawcą produktów dla nauk przyrodniczych, która działa w Victorii w Kanadzie z małą, ale zaangażowana badców.dr. scott opinie forum Kierowany przez naszego dyrektora generalnego i Drogi doktorze Ariel Louwrier, StressMarq zapewnia społeczności badawczej wysokiej jakości odczynniki poparte, rygorystyczne dane z kontroli, fachowe wsparciem naukkowynzzy dos dos waro

„Odkrycie dzięki partnerstwu, doskonałość dzięki jakości”

Dzięki ponad 7 000 produktów nasz rozwój możnaać ciągłej produkcji najnowoczszych produktów produkcji. Nasza różnorodna oferta przeciwciał pierwotnych, koniugatów przeciwciał, białek, wybór do testów immunologicznych i małe cząsteczki łączy w sobie nauki przyrodnicze, w tymmi produkty do badaakow-nowc. Aby spotkać badania na całym świecie, StressMarq postawił rozległą sieć międzynarodową, którzy zatrudnieni nam dostarczać odczynniki z ponad 50 krajów.

W nadchodzących okresach StressMarq będzie latać dalej badania nauk przyrodniczych, poznawanie „Odkrywanie poprzez partnerstwo i doskonałość jakość”.

Polityka sponsorowanych: News-Medical.net publikuje artykuły i powiązane treści, które mogą pochodzić ze źródeł, z których mamy ceny handlowe, pod warunkiem, że takie dodają wartoe takie dodajn newsamijjjn News wyrobami medycznymi i leczeniem.

“Http://www.news-medical.net/whitepaper/20200128/SOD1-Aggregation-in-Amyloid-Lateral-Sclerosis.aspx”,”200″,”OK”, “Treść sponsorowana do 28 stycznia 2020 r.

Stwardnienie boczne amyloidowe (ALS), zwane inaczej chorobą neuronu ruchowego (MND) lub chorobą Lou Gehriga, jest schorzeniem neurodegeneracyjnym prowadzącym do utraty neuronów ruchowych i śymierzezo.

Całość ma character sporadyczny (sALS), jednak 5–10% anonimowość z wywiadem rodzinnym (fALS). Odsetek ten może być niedoszacowany, odkądnci będą mieli ograniczoną wiedzę na temat historii swojej rodziny. 1 Ryzyko rozwoju choroby jest 1,2-1,5 wyższe u mężczyózn u kobiet. 2 jestnikyzn niż u kobiet. 2 jestnikówny zaanyż u kobiet. I szczyt między 60 do 75 rokiem życia.3

Struktura i funkcja SOD1

Wysoce konserwatywny, normalny eksprymowany enzym katalizuje dysmutację rodników ponadtlenkowych w celu ochrony organizmów przed uszkodzeniem oksydacji. 4 Zawiera centrum Cu i Zn biorące udziaedtył w reakcji i jut

Rodnik ponadtlenkowy (O2 • -) jest bardziej toksyczny niż produkty (O2) oraz nadtlenkowy wodoru (H2O2). Następnie inny enzym H2O2 w O2 i H2O.5 Na pierwsze etap jazdy aktywne Cu jest redukowane z Cu2 + do Cu +, następnie utleniane z powrotem Cu2 +. Mostkujący ligand imidazolanowy6 jest używany do połączenia jonu Zn z jonem Cu, w którym Asp 83 jest wiązany wodorowo z ligandem Zn, jak i ligandem Cu.7 Miejsce Zn nie jest aktywne redoks, ale stabilizu.

Diagram wstążkowy wyszający miejsca aktywne Cu (pomarańczowy) i Zn (szary) w SOD1. Wykonano w KiNG z PDB 2C9V. Zródło zdjęcia: Dcrjsr [CC BY 4.0 ()]

Białko SOD1 jest dimerem i zakupem z dwóch podjednostek monomerycznych. Jon miedzi, jon cynku i wiązanie dwusiarczkowe między dwiema resztami cysteiny są zawarte w każdej podjednostce. 9 Z rozwalania ośrodki w ośrodkach nerwowym około 1-2% stanowi SOD1.10. mitochondria i cytosol10 i ma dwa izoenzymy: SOD2 i SOD3.

Zenczenie SOD1 i ALS

Około 20% “Około 20%” Lataj z mutacjami SOD111, przy czym implikuje ponad 150 mutacji. 12 Nie z punktowe mutacji.13 Nie jest jasne, czy wszystkie te możliwe mutacje mogąż Mozyż wywo czykuló wywo czy kuje potliż Mozyż wywo czywać. jest również wystąpienie mutacji SOD1 w sALS, 14 i są one związane ze zmiennością czasu przeżycia fALS.15

Wcześniej mówiono, że SOD1 może stracić zdolność zmiatania rodników ponadtlenkowych w wyniku tych mutacji, co prowadziłoby do zwiększonego stresu oksydacyjnego. Różnicowanie się, że SOD1 przyczynia się z ALS, zyskuje toksyczną stronę, a nie tracąc swoją normalną wersję16.

Zresztą, jeśli masz SOD1 i agregat oligomerów, to podczas aggreatów zbioru traff jest łącznie tego toksycznego postępowania funkcji. Za tym przekonaniem obecność zmutowanych aggreatów znowu SOD1, które szybko rosną wraz z postpepem choroby.17

Jak mutacje SOD1 językowe do aggrecji

SOD1 zwykle modyfikacje potranslacyjnym:

Wstawienie miedzi Wstawienie cynku Dimeryzacja Tworzenie wiązań dwusiarczkowych

Te modyfikacje potranslacyjne zakłócane są przez wiele mutacji dla FALS co poprawi pobrane poprawki i fałdowanie Białek SOD1.18 Błędnie sfałdowany SOD1 podatny jest of the agregacje oligomerów rozpuszczalnych Tworzenie międzyczyczeczkowych wiązań disiarczkowych międzywolnymi wolami cysteiny różne Wiązania (SOD1 beta niekowalen i) NIC

Demetalacja

Apo czyli powiązanie zdemetalizowany SOD1, Jak z SOD1 również niedoborem Cynku SA w podatne oligomeryzacje.16 parametry się, z mutacje związane SOD1 FALS obniżają powinowactwo Cynku przez zmianę geometrii wiązań cynku.7 mozliwe jest ze stan rozpuszczalnikiem Zapewnienie dostępu do Metalowych miejscowych poprzez mutacje, które zakłócają pętlę elektrostatyczną, dostęp przy usługach metalowych Cu i Zn.19

Dimeryzacja

Powierzchnia dostępna dla rozpuszczalnika jest zmniejszana przez dimeryzację, wraz z kolejami zwiększania stabilności. Niestabilne monomery only podatne na aggrecję w przypadku przerwania dimeryzacji. Mutacje związane z fALS złowanie na interfaceie dimeru i mogą stosować dysocjacje dimerów na monomery, które należy dodać jako matryce agregacyjne.

Wiązanie dwusiarczkowe

W każdej podjednostce SOD1 zawarte jest wiązanie dwusiarczkowe między dwiema resztami cysteiny (Cys 57 i Cys 146). Stabilność SOD1 zwiększa dwusiarczek wewnątrz podjednostki, dlatego w wyniku jego przerwania może nastąpić dodanie niestabilnych gatunków. Redukcja wiązań dwusiarczkowych wewnątrz podjednostek jest wymagana od initjacji wiązek i sprzyja szybszemu zaszczepianiu dodano 20

Struktura dimerów SOD1. Źródło zdjęcia: na podstawie Emw [CC BY-SA 3.0 ()]

Dodaj WT SOD1

Dodaj WT SOD1 rabat w FALS, jak i SALS. Uważa SIĘ, Ze WT i zmutowana SOD1 rowniez agregegują Podobné Mechanizmy. 14 w warunkach in vitro, to znaczy TerminalA WT SOD1 zmutowana sA Zarowno samozasiewami, JAK ı krzyżowymi.21 Podobné efekty mozna znaletanź WTZE Downand i powkaesty mozna znaletanź WTZEZOD MIGKESTY MIGKATIZOD MIGAKEZODEZODE DOWELEZODEZODIODE MIGAKEZODE DOWELETE POWDERYE MIGAZOD JODUKETOD JODIEZODEZODOZODOZODOZODOZODEZODEZODUZODEZODEZODEZODOZODOZODEZODUZODEZODEZODEZODEZODEZODEZODEZODEZODEZODEZODE 22 redoks

Mechanizmy toksyczności SOD1

Oligomeryczna postać SOD1 jest zwykle bardziej toksyczne duże agregaty SOD1, niż jak w innych chorobach neurodegeneracyjnych. 23 niektóre stawiają hypothezę, że aggrecja jest mechanizmem ochronnym przed bakteriami oligomerami. arkuszowe obejmujące segmenty 28–38.25

Lista kilku proponowanych stron toksyczności dla oligomerów SOD1:

Ekscytotoksyczność

Napływ wapnia do neuronu postsynaptycznego jest wzrostem zewnątrzkomórkowego poziomu glutaminianu. Może to górkę mitochondríw i znaleźć apoptozę.26 Riluzol jest lekiem, który wydłuża przeżycie z ALS o 2-3 miesiące. 27 Uważa się, że niweluje ekscytotoksyczność

Struktura molekularna riluzolu. Ódródło: StressMarq Biosciences

Naprężenie reticulum endoplazmatycznego

Mutant SOD1 oddziałuje z maszynerią degradacji związaną z ER (ERAD) i prowadzi do jej nieprawidłowego działania29. Może również skutkować apoptozą.

Zakłócenie transportu aksonów

Defecty transport aksonalnego może być wywoływane przez zmutowaną SOD1 poprzez wprowadzenie mikrotubul i zakłócenie transportu mitochondrialnego.

Stres oksydacyjny i niew mitochondríw

Ze stresem oksydacyjnym są różne stany chorobowe. Uważa również serically się ze udziałnia patogenezy sporadycznego ALS.31 Odpowiedzialne RFT Moga być wyświetlana inspekcje dysfunkcji mitochondrów w wyniku akumulacji zagregowieychial SODnegozidy wyświetlane inspekcje dysfunkcji mitochondrów w akumulacji wykupacji zagregowieychial Caponegozięwnn wyświetl DO2 akumulacji SODnegoz.

Toksyczność niezależna od komórek

Uwa sia się, ALe ALS never jest autonomiczny dla komórek. Oznacza to, as acon komórki nieneuronalne, na przykład astrocyty i mikroglej, również biorą udział w patogenezie i progresji chorób.

Transmisja typu „prion-like cell-to-cell”

Zdolność białkowa z initjowania samo-rozmnażającego się nieprawidłowego fałdowania jest określana jako „podobna do prionu”. Z PrPSc przypadku, SOD1 nie jest zakaźny i dlatego nie przetrwa przenoszenia między organizmami. Zagregowany SOD1 przenosić może się z Komorek komórek.35 Kiedy neurony obumicie, nieprawidłowo sfałdowany SOD1 może zostać zwolniony przestrzeni zewnątrzkomórkowej.35 Może również nastąpić w wyniku egzocytozy.36 Inne komórki Moga następnie próbki SOD1 przez endocytozę w płynie płynnej.36

Interakcje z innymi białkami

Alpha-synukleina może krzyżować SOD137 i zwiększa jego szybkość oligomeryzacji w modelach mysich.38 Uważa się również, że TDP-43 i FUS powoduje nieprawidłowe fałdowanie SOD1.39

PFF SOD1

StressMarq właśnie uruchomił (PFF) z badań ALS.

TEM ludzkich rekombinowanych włókienek wytworzonych z białkiem dysmutazy ponadtlenkowej (SPR-470). Ódródło: StressMarq Biosciences

Odniesienia i czy obrońca

Andersen, P.M. i A. Al-Chalabi, Genetyka kliniczna stwardnienia zanikowego: co tak naprawdę widać? Nat Rev Neurol, 2011. 7 (11): str. 603-15. Manjaly, Z.R., K.M. Scott, K. Abhinav, L. Wijesekera, J. Ganesalingam, L.H. Goldstein, A. Janssen, A. Dougherty, E. Willey, B.R. Stanton, M.R. Turner i wsp., Stosunek płci w stwardnieniu zanikowym bocznym: badanie populacyjne. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2010. 11 (5): str. 439-442. Chios, A., G. Logroscino, B.J. Traynor, J. Collins, J.C. Simeone, L.A. Goldstein i L.A. White, Global Epidemiology of Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Systematic Review of the Published Literature. Neuroepidemiology, 2013. 41 (2): str. 118-130. Bergh, J. Badania strukturalne aggreatów SOD1 w ALS: identyfikacja szczepów prionowych przy użyciu przeciwciał anty-peptydowych. 2018. Bosco, D.A. (2015) The Role of SOD1 in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Edukacja przyrodnicza 8 (3): 4 Bertini, Ivano and Gray, Harry B. and Lippard, Stephen J. and Valentine, Joan Selverstone (1994) Bioinorganic Chemistry. University Science Books, Mill Valley, CA 5. Reakcje Rakhit, R., Chakrabartty, A. (2006). Struktura, fałdowanie i nieprawidłowe fałdowanie dysmutazy ponadtlenkowej Cu, Zn w stwardnieniu zanikowym bocznym. Biochim et Biophys Acta. 1762: 1025-1037. Messerschmidt, A. Kompleksowe produkty naturalne II: Chemia i biologia. 8.14 Metaloenzymy miedzi. P. 489-545. Valentine, J.S., Doucette, P.A. i Zittin Potter, S. (2005) Copper-cinc superoxide diplutase and amyotrophic lateral sclerosis. Rev. Biochem. 74, 563-593 Pardo CA, Xu Z, Borchelt DR, Price DL, Sisodia SS, Cleveland DW. 1995. Dysmutaza ponadtlenkowa jest powszechnym składnikiem ciał telefonów komórkowych, dendrytów i aksonów neuronów ruchowych oraz podzbioru innych neuronów. Proc Natl Acad Sci USA 92: 954-8. Rosen, D.R., Siddique, T., Patterson, D.

Share:

TOP

X